Estudio sobre el proceso de preparación y la estabilidad de productos asépticos liofilizados para el cuidado de la piel de Shengwei Pharmaceutical, basado en el pulido aséptico de un solo uso mediante

Los productos funcionales para el cuidado de la piel tienen requisitos técnicos estrictos en cuanto a la tasa de retención de ingredientes activos, la esterilidad del producto, la estabilidad del sistema y la suavidad. Los sistemas de emulsión tradicionales a base de agua suelen presentar problemas como la fácil oxidación y degradación de los ingredientes activos termosensibles, grandes cantidades de conservantes y altas tasas de inactivación durante el almacenamiento prolongado, lo que los hace inadecuados para escenarios de cuidado de la piel de alta precisión, como los procedimientos estéticos posteriores a la cirugía y el cuidado de pieles sensibles. Este artículo, basado en la línea de producción limpia GMPC de nivel 100 000 y las condiciones de colaboración en investigación médica de Shengwei Pharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd., la entidad principal de Leibo Cosmetics Technology (Shanghai) Co., Ltd., que se centra en la fabricación inteligente de productos funcionales para el cuidado de la piel, aborda los desafíos de la preservación y preparación de componentes funcionales que se inactivan fácilmente. Optimiza el proceso completo de producción de formulaciones asépticas para el cuidado de la piel mediante liofilización y explora sistemáticamente la influencia de los parámetros de liofilización al vacío, el entorno de llenado aséptico y el sistema de emulsión de cristal líquido de aceite y agua en la retención de ingredientes activos, la estabilidad fisicoquímica y la seguridad microbiana del producto final. El experimento se llevó a cabo en un sistema de producción limpia de clase 100 000 GMPC, controlando parámetros clave del proceso como la temperatura de precongelación, el nivel de vacío, el tiempo de secado por sublimación y el caudal de llenado aséptico de inyección única por soplado, llenado y sellado (BFS). Se compararon las diferencias de rendimiento entre los sistemas de formulación convencionales por vía húmeda y los sistemas de separación sólido-líquido por liofilización. Los resultados demostraron que el proceso de liofilización optimizado redujo significativamente la tasa de degradación de ingredientes activos termosensibles como el ADN sódico (conocido comúnmente como PDRN), el glutatión y la protovitamina C. Bajo condiciones de prueba predeterminadas, la detección microbiana del producto final cumplió con los límites, el sistema fue esencialmente desacuoso y se logró un almacenamiento estable a largo plazo sin depender de sistemas de conservación tradicionales. La estratificación, la decoloración y el deterioro se redujeron significativamente durante el almacenamiento cíclico a altas y bajas temperaturas. El proceso asistido por emulsificación con cristal líquido mejoró la estabilidad de la dispersión y la adhesión a la piel de los aceites activos vegetales. Este proceso es adecuado para escenarios de fabricación inteligente aséptica a gran escala y puede proporcionar una base de proceso para la producción en masa estandarizada, aséptica y duradera de productos de cuidado de la piel funcionales de alta gama.

Palabras clave: formulaciones liofilizadas para el cuidado de la piel; producción aséptica; GMPC; estabilidad de la actividad; emulsificación de cristal líquido; productos funcionales para el cuidado de la piel; BFS soplado-llenado-sellado aséptico de un solo uso; emulsificación de cristal líquido biomimético Scopid-Lc; ADN de sodio

I. Introducción

Con el rápido desarrollo de la dermatología y la tecnología del cuidado funcional de la piel, los productos para el cuidado de la piel de grado médico, caracterizados por su alta actividad, seguridad y estabilidad, se están convirtiendo gradualmente en la norma en la industria. Su principal ventaja competitiva radica en cuatro dimensiones clave: ingredientes activos auténticos, fórmulas simplificadas, esterilidad y estabilidad a largo plazo. Los productos convencionales para el cuidado de la piel suelen emplear un proceso de producción en húmedo que implica la formulación acuosa y la homogeneización por emulsificación. Durante la producción y el almacenamiento, el entorno acuático es propenso al crecimiento microbiano. Simultáneamente, las fluctuaciones de luz y temperatura aceleran la oxidación y descomposición de las sustancias activas termosensibles, lo que conlleva una disminución de la eficacia del producto, decoloración y un control deficiente de su vida útil. Para inhibir el crecimiento microbiano, las fórmulas tradicionales suelen recurrir a conservantes químicos, que pueden causar fácilmente sensibilización e irritación de la barrera cutánea en pieles sensibles, lo que las hace inadecuadas para aplicaciones de alta gama como la reparación de pieles sensibles postoperatorias y el cuidado diario de pieles frágiles.

La tecnología de liofilización, basada en el principio de deshidratación al vacío a baja temperatura, permite la separación y el almacenamiento de componentes sólidos y líquidos. Esto evita la degradación de los componentes y la contaminación microbiana causada por el agua durante el proceso de producción, convirtiéndola en una tecnología de mejora fundamental para productos de cuidado de la piel funcionales de alta gama. Por otro lado, la tecnología de emulsificación de cristales líquidos permite reconstruir la microestructura del sistema de cuidado de la piel, mejorando la uniformidad de la dispersión y la biocompatibilidad transdérmica de los principios activos vegetales, y potenciando la sensación en la piel y la estabilidad del producto final.

Shengwei Pharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. es la entidad principal de Leibo Cosmetics Technology (Shanghai) Co., Ltd., centrada en la fabricación inteligente de productos funcionales para el cuidado de la piel. Ubicada en Shanghai Oriental Beauty Valley, se apoya en la plataforma de investigación e innovación médica del Instituto de Investigación de Cuidado Funcional de la Piel de Oriental Beauty Valley para construir una planta estandarizada de 15 000 metros cuadrados, equipada con una sala limpia GMPC de nivel 100 000 (con algunas áreas que alcanzan el estándar de esterilidad de nivel 100), 21 líneas de producción automatizadas y un sistema de producción con una capacidad integral anual de 550 millones de piezas. Entre ellas, la unidad de liofilización al vacío abarca 9 categorías principales, como esencia liofilizada, mascarilla liofilizada y mascarilla para ojos liofilizada, con una capacidad anual de liofilización de 305 millones de piezas. La empresa se ha equipado con una unidad de llenado aséptico monodosis de soplado, llenado y sellado BFS y una plataforma de tecnología de emulsificación de cristal líquido biomimético Scopid-Lc. También se apoya en su propio centro de pruebas Meigu Laibo, certificado por la CMA, para realizar pruebas fisicoquímicas y microbiológicas de proceso completo. Desde hace tiempo, realiza producción personalizada CDMO y ODM de productos de cuidado de la piel funcionales de alta gama. Su sistema de producción maduro abarca múltiples fórmulas funcionales en diversos sectores, incluyendo reparación de barrera, alivio y reducción del enrojecimiento, blanqueamiento y antienvejecimiento, y cuidado postoperatorio. Cuenta con una reserva de más de 10 000 fórmulas maduras, con más de 80 patentes autorizadas y más de 30 solicitudes pendientes, acumulando más de 110 patentes en total. Sin embargo, en la producción en masa real, los diferentes parámetros de control de temperatura de liofilización, las condiciones de llenado aséptico y las condiciones de homogeneización de la emulsificación aún pueden causar diferencias entre lotes en la retención de actividad y estabilidad, afectando la consistencia de la calidad de los productos de cuidado de la piel de alta gama.

Este artículo, basado en las condiciones de producción industrial en masa, combina las condiciones de los equipos de la línea de producción aséptica inteligente de Shengwei Pharmaceutical para investigar la optimización del proceso de preparación de productos liofilizados funcionales para el cuidado de la piel. Analiza el mecanismo de influencia de los parámetros clave del proceso en la microestructura, la retención de actividad, la estabilidad fisicoquímica y la seguridad microbiana del producto final, y establece un sistema de proceso óptimo adecuado para la producción estable por lotes. Esto proporciona apoyo teórico y referencia técnica para la modernización industrial y el control de calidad de productos asépticos para el cuidado de la piel de alta actividad.

II. Materiales y equipos de ensayo

2.1 Materiales de prueba

El sistema de formulación experimental adoptó un sistema de formulación de eficacia general para la reparación médico-estética. Los principales ingredientes activos incluyen glutatión, ADN sódico (conocido comúnmente en la industria como PDRN), vitamina C nativa y extractos antioxidantes de plantas; todos ellos ingredientes activos termosensibles y fácilmente oxidables. Los excipientes utilizados son humectantes de alta pureza de grado cosmético, sustratos de emulsión de cristal líquido y agua desionizada purificada. Todas las materias primas cumplen con los requisitos de las "Especificaciones Técnicas de Seguridad Cosmética" y son compatibles con los estándares de acceso a materias primas para la producción en masa de productos de cuidado de la piel de alta eficacia de Shengwei Pharmaceutical. Los lotes y proveedores de las materias primas experimentales son consistentes con el sistema de adquisición para la producción en masa de la empresa, lo que garantiza que los resultados experimentales puedan aplicarse directamente a la producción.

2.2 Equipos de producción piloto

La producción piloto se llevó a cabo utilizando la línea de producción estandarizada GMPC de nivel 100 000 de Shengwei Pharmaceutical. El entorno de producción mantuvo una temperatura y humedad constantes, así como una purificación de aire dinámica durante todo el proceso, con áreas locales de llenado y descarga que mantuvieron un entorno estéril de Clase 100. El equipo principal incluye un liofilizador al vacío totalmente automático, un sistema de llenado aséptico monodosis de soplado, llenado y sellado BFS, un sistema de homogeneización por emulsificación de cristal líquido biomimético Scopid-Lc y un sistema de dosificación de polvo totalmente automático. El equipo permite un control programado preciso de parámetros como la temperatura, el vacío, la velocidad de rotación, el tiempo y el volumen de llenado, adaptándose plenamente a las necesidades de la producción industrial flexible.

El equipo de ensayo incluye un cromatógrafo líquido de alto rendimiento, un espectrofotómetro ultravioleta, una cámara de ciclos de humedad y temperatura (alta y baja), un instrumento para cultivo y detección microbiana y un dispositivo de observación de morfología microscópica. Este equipo permite determinar el contenido de ingredientes activos, realizar pruebas de estabilidad fisicoquímica, pruebas de límites microbianos y caracterizar la microestructura del sistema. Las pruebas se llevan a cabo en el Centro de Ensayos Meigu Laibo de la propia empresa, que cuenta con la certificación CMA, y los estándares de ensayo son totalmente coherentes con el sistema de inspección de calidad del producto terminado.

2.3 Plan de pruebas

El sistema tradicional de preparación por emulsificación húmeda se estableció como grupo de control, y el sistema optimizado de preparación aséptica por liofilización como grupo experimental. El grupo de control adoptó un proceso consolidado con emulsificación convencional a temperatura ambiente, llenado a presión atmosférica y un sistema de conservantes; el grupo experimental se basó en la línea de producción por liofilización de Shengwei Pharmaceutical y adoptó un flujo de proceso de precongelación a baja temperatura, secado por sublimación al vacío y llenado aséptico dividido. La temperatura de precongelación, el grado de secado al vacío, el tiempo de secado, la velocidad de emulsificación y los parámetros del entorno de llenado aséptico se optimizaron ortogonalmente.

Ambos grupos de experimentos utilizaron las mismas materias primas y el mismo lote de excipientes, con la misma cantidad de ingrediente activo. Las diferencias radicaban en el proceso y la estrategia de conservación; la temperatura y la humedad del entorno de producción fueron uniformes. Tras la producción, se realizaron pruebas iniciales de contenido de actividad y de límites microbianos. Al mismo tiempo, se llevaron a cabo pruebas de almacenamiento a temperaturas altas y bajas, así como pruebas de retención de muestras a largo plazo a temperatura ambiente. Se monitorizaron periódicamente la tasa de retención de actividad, el aspecto del sistema, el pH y los cambios de viscosidad para comparar las diferencias generales de estabilidad y seguridad entre ambos procesos.

Tabla 1. Ventana de optimización para parámetros clave del proceso (haciendo eco de la optimización ortogonal del apartado 2.3).

III. Mecanismo del proceso de preparación por liofilización aséptica

El principio fundamental de la elaboración de productos liofilizados para el cuidado de la piel es la deshidratación y conservación al vacío a baja temperatura, combinada con la tecnología de separación sólido-líquido. En la producción húmeda convencional, los ingredientes activos permanecen disueltos en el sistema acuoso durante periodos prolongados, sufriendo reacciones continuas de oxidación e hidrólisis bajo la influencia combinada del oxígeno, la temperatura y los microorganismos, lo que conlleva una rápida disminución de su eficacia. Al mismo tiempo, el sistema acuoso proporciona un entorno propicio para el crecimiento microbiano, lo que requiere un sistema conservante para inhibir el crecimiento bacteriano.

Shengwei Pharmaceutical emplea un proceso de liofilización al vacío que congela rápidamente la fase líquida de la formulación en cristales de hielo a bajas temperaturas. Estos cristales de hielo se subliman y eliminan directamente al vacío, lo que maximiza la conservación de la estructura molecular y la bioactividad de los principios activos termosensibles. El sistema de polvo seco deshidratado carece prácticamente de un entorno acuático y de las condiciones para la supervivencia microbiana durante el almacenamiento, lo que permite una conservación estable a largo plazo sin depender de los sistemas de conservación tradicionales, reduciendo así la irritación del producto en su origen.

En la fase de uso final, los componentes activos se activan instantáneamente mediante la reconstitución en polvo acuoso, lo que permite un almacenamiento estéril prolongado y un uso inmediato de alta actividad. El proceso de emulsificación de cristal líquido biomimético Scopid-Lc, que lo acompaña, puede formar una microestructura de cristal líquido ordenada y estratificada dentro del sistema reconstituido, lo que permite que los aceites vegetales y los ingredientes activos se encapsulen y dispersen uniformemente, mejorando la estabilidad de la fórmula, a la vez que potencia la adherencia y la penetración en la piel, solucionando los problemas de separación de aceite y agua, dispersión desigual de los ingredientes y sensación pegajosa de las fórmulas tradicionales.

Todo el proceso se combina con un entorno de producción estéril de nivel 100.000, que aísla completamente la contaminación microbiana externa y garantiza la seguridad y el control durante todo el proceso de producción, almacenamiento y uso, cumpliendo con los estrictos estándares de seguridad de los productos de estética médica de alta gama para el cuidado de la piel y el cuidado de la piel sensible.

IV. Resultados experimentales y análisis

4.1 Comparación de las propiedades sensoriales del producto y los indicadores fisicoquímicos iniciales

Los resultados experimentales muestran que la claridad y la uniformidad del producto final obtenido mediante el proceso húmedo tradicional se ven muy afectadas por el proceso de emulsificación, y es probable que se produzcan ligeras turbidez, estratificación y precipitación tras un almacenamiento prolongado; el sistema depende del sistema de conservación para mantener la estabilidad microbiana, y el sistema de formulación tiene muchos componentes redundantes.

El proceso de liofilización produce un producto en polvo de textura suelta y delicada, color uniforme y sin grumos ni impurezas. Tras su reconstitución, la solución es clara y transparente, y presenta una excelente estabilidad sin estratificación, floculación ni precipitación. Las pruebas demostraron que el pH y la viscosidad iniciales de ambos productos cumplían con los estándares de la industria. Sin embargo, el proceso de liofilización da como resultado una formulación más sencilla, sin la adición de conservantes ni agentes antibacterianos innecesarios, lo que mejora significativamente la suavidad de la fórmula y la hace más adecuada para pieles sensibles.

4.2 Análisis de la tasa de retención del ingrediente activo

La estabilidad de los ingredientes activos termosensibles es un indicador clave de la calidad de los productos funcionales para el cuidado de la piel. Los datos de las pruebas iniciales a temperatura ambiente mostraron que el contenido de principios activos de los productos terminados, obtenidos mediante ambos procesos, era prácticamente el mismo. Sin embargo, tras tres meses de conservación a temperatura ambiente y pruebas de envejecimiento con ciclos de alta y baja temperatura, la vitamina C, el glutatión y otros ingredientes originales del sistema de procesamiento húmedo tradicional mostraron una degradación significativa, una disminución sustancial en la tasa de retención de los ingredientes activos y una reducción considerable en la eficacia del producto.

Tras someterse a las mismas condiciones de envejecimiento, los productos liofilizados presentan una retención significativamente mayor de los principios activos principales en comparación con los elaborados mediante métodos tradicionales. La estructura molecular se mantiene estable, sin degradación oxidativa aparente. El proceso de secado al vacío a baja temperatura conserva eficazmente la bioactividad de las sustancias activas termosensibles, prolongando considerablemente la vida útil del producto y resolviendo un desafío técnico fundamental para la producción en masa de productos de cuidado de la piel de alta gama y larga duración en Shengwei Pharmaceutical.

4.3 Análisis del desempeño de seguridad microbiológica

Los resultados de las pruebas de límites microbianos demuestran que las formulaciones tradicionales elaboradas mediante procesos húmedos, debido a la presencia de un sistema acuoso, presentan riesgo de crecimiento microbiano tras un almacenamiento prolongado, lo que obliga a utilizar conservantes químicos para garantizar el cumplimiento de la normativa. En cambio, los sistemas de polvo liofilizado están prácticamente libres del entorno acuático, con una producción aséptica y en circuito cerrado durante todo el proceso. Bajo condiciones de prueba predeterminadas, la detección microbiana cumple con los límites exigidos, lo que permite un almacenamiento estable a largo plazo sin necesidad de conservantes tradicionales.

Este proceso mejora significativamente la seguridad de los productos para el cuidado de la piel, haciéndolos especialmente adecuados para pieles sensibles, como las que se presentan tras procedimientos cosméticos o con la barrera cutánea dañada. Evita eficazmente reacciones adversas como irritación, sensibilización y enrojecimiento causadas por los conservantes, en consonancia con el posicionamiento de la empresa como fabricante de productos de alta gama para el cuidado de la piel, fruto de la investigación médica.

4.4 Análisis de la estabilidad de almacenamiento y la adaptabilidad ambiental

Las pruebas de simulación que alternan temperaturas altas y bajas, exposición a la luz y ambientes de calor húmedo demuestran que los productos elaborados mediante procesos húmedos tradicionales son propensos a problemas de calidad como decoloración, sabores extraños, fluctuaciones de viscosidad y estratificación del sistema en entornos extremos, lo que resulta en una baja estabilidad del lote.

El proceso de liofilización mejora significativamente la resistencia de los productos a la temperatura y a la intemperie. Tras múltiples ciclos de pruebas ambientales, no se observan cambios significativos en la apariencia, el olor ni los parámetros fisicoquímicos. La estructura del producto es estable, la tasa de degradación de la actividad es extremadamente baja y la consistencia entre lotes mejora notablemente. Para el modelo de producción en masa de Shengwei Pharmaceutical, que abarca múltiples categorías, grandes cantidades y envíos interregionales, este proceso puede reducir eficazmente los riesgos de calidad del producto derivados de las fluctuaciones en los entornos de transporte y almacenamiento, y mejorar el rendimiento de los productos terminados.

4.5 Análisis de adaptabilidad para la producción industrial

Según los datos operativos de la línea de producción automatizada de Shengwei Pharmaceutical, el proceso de preparación aséptica por liofilización es totalmente compatible con las unidades de liofilización completamente automatizadas existentes, las líneas de producción de llenado aséptico por soplado, llenado y sellado (BFS), los sistemas de emulsificación de cristal líquido biomimético Scopid-Lc y los sistemas inteligentes de control de calidad. El proceso de producción está altamente estandarizado y sigue procedimientos precisos, lo que permite una producción continua y estable a gran escala.

El proceso de fabricación elimina la necesidad de pasos de postprocesamiento complejos, lo que se traduce en un alto rendimiento en la primera pasada y una mínima variación entre lotes, reduciendo eficazmente las pérdidas por reprocesamiento y los costos de control de calidad. Al mismo tiempo, el sistema de formulación optimizado y el proceso sin conservantes mejoran significativamente la adaptabilidad del producto al mercado, facilitando la mejora a escala industrial de productos de alta gama para la estética médica y el cuidado funcional de la piel.

Tabla 2. Comparación del rendimiento integral entre los métodos de liofilización y los métodos convencionales de procesamiento húmedo.

Nota: La tasa de retención de actividad que aparece en la Tabla 2 es un dato representativo de los lotes de validación del proceso. El valor específico depende del informe de pruebas real de la empresa.

V. Conclusión

Basándonos en la línea de producción inteligente aséptica GMPC de Shengwei Pharmaceutical, realizamos experimentos de optimización del proceso de elaboración de productos liofilizados para el cuidado de la piel. Mediante el análisis del mecanismo del proceso, pruebas fisicoquímicas, pruebas de envejecimiento y caracterización de seguridad, se pueden extraer las siguientes conclusiones:

1. El proceso de liofilización al vacío y deshidratación a baja temperatura puede proteger eficazmente la estructura molecular de los ingredientes activos sensibles al calor y fácilmente oxidables, mejorar significativamente la tasa de retención a largo plazo de componentes funcionales clave como el ADN sódico (conocido comúnmente como PDRN en la industria), el glutatión y la vitamina C original, resolver los problemas de la industria relacionados con la fácil pérdida de eficacia y la corta vida útil en la producción húmeda tradicional, y mejorar en gran medida la estabilidad de la eficacia a largo plazo de los productos para el cuidado de la piel.

2. El modo de producción de liofilización aséptica permite el almacenamiento de los productos sin agua, eliminando la necesidad de los sistemas de conservación química tradicionales. La fórmula es sencilla y delicada, lo que mejora significativamente la seguridad microbiana y satisface los requisitos de uso en aplicaciones de cuidado de la piel de alta gama y delicadas, como la reparación postoperatoria de tratamientos estéticos y el cuidado de pieles sensibles.

3. El proceso de emulsificación de cristal líquido biomimético Scopid-Lc que lo acompaña puede optimizar la microestructura del sistema de cuidado de la piel, mejorar la uniformidad de la dispersión del ingrediente activo y la estabilidad del sistema, mejorar la sensación en la piel y el efecto transdérmico del producto terminado, y mejorar aún más la calidad del producto y la experiencia del usuario de los productos de cuidado de la piel de alta gama.

4. El proceso optimizado es altamente compatible con la línea de producción automatizada aséptica GMPC de nivel 100 000 existente de Shengwei Pharmaceutical, con un alto grado de estandarización, buena consistencia entre lotes y un alto rendimiento. Posee un gran valor para la producción industrial en masa y puede servir como sistema central para la iteración y mejora de los productos de cuidado de la piel funcionales de alta gama de la empresa.

En adelante, se podrá establecer una base de datos diferenciada de parámetros del proceso de liofilización para fórmulas con distintos perfiles de eficacia. En combinación con el sistema de cocreación para la investigación médica, se podrá realizar una verificación cuantitativa de la eficacia para optimizar continuamente la adaptabilidad del proceso y promover la producción en masa estandarizada e inteligente de productos para el cuidado de la piel estériles, altamente activos y con una formulación mínima.

Referencias

[1] Administración de Alimentos y Medicamentos de China. Especificaciones técnicas de seguridad para cosméticos (Edición 2015) [S]. Pekín: China Medical Science and Technology Press, 2015.

[2] Administración Estatal para la Regulación del Mercado. Buenas Prácticas de Fabricación para Cosméticos [Z]. N.° 1, 2022.

[3] Administración Nacional de Productos Médicos. Normas de evaluación para las afirmaciones de eficacia cosmética [Z]. N.° 50, 2021.

[4] Administración Nacional de Productos Médicos. Medidas para la Administración del Registro y Presentación de Cosméticos [Z]. Orden N° 35 de la Administración Estatal para la Regulación del Mercado, 2021.

[5] Administración Nacional de Productos Médicos. Lista de materias primas cosméticas utilizadas (Edición 2021) [Z]. 2021. (ADN de sodio, n.° 00383)

[6] ISO 22716:2007, Cosméticos — Buenas prácticas de fabricación (BPF) — Directrices[S].

Descargo de responsabilidad: El contenido de este artículo tiene fines meramente informativos y no constituye asesoramiento de inversión. Para la aplicación práctica de los productos, siga las recomendaciones de instituciones profesionales.