Estudo do Processo de Preparo e Estabilidade de Produtos de Cuidados com a Pele Eficazes Liofilizados Estéreis da Shengwei Pharmaceutical — Baseado na Tecnologia de Emulsificação de Cristal Líquido Bi

Os produtos de cuidados da pele com efeito funcional têm requisitos técnicos rigorosos para a taxa de retenção de ingredientes ativos, a esterilidade do produto, a estabilidade do sistema e a suavidade. Os sistemas tradicionais de combinação de água e emulsão geralmente apresentam problemas como a oxidação e degradação de ingredientes ativos sensíveis ao calor, a adição excessiva de sistemas de conservação e a alta taxa de desativação durante o armazenamento a longo prazo, dificultando a adaptação a cenários de cuidados de pele de alta precisão, como a reparação de períodos sensíveis após procedimentos estéticos médicos e o cuidado de peles sensíveis. Este artigo baseia-se na linha de produção limpa GMPC de nível 100.000 e nas condições de colaboração médica e científica da Shengwei Pharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. — a entidade dedicada à fabricação inteligente de cuidados da pele funcionais, pertencente à Laibo Cosmetic Technology (Shanghai) Co., Ltd. —, visando os desafios de preservação e preparação de componentes funcionais facilmente desativados, otimiza o processo de produção completo de preparações de cuidados da pele liofilizadas estéreis e explora sistematicamente as regras de influência dos parâmetros de liofilização a vácuo, do ambiente de enchimento estéril e do sistema de emulsão de líquido cristalino oleoso-água na retenção de atividade do produto final, na estabilidade físico-química e na segurança microbiológica. O ensaio baseia-se no sistema de produção limpa GMPC de nível 100.000, regula os parâmetros técnicos chave, como a temperatura de pré-congelação, o vácuo, a duração da secagem por sublimação e a velocidade de enchimento de unidades de dose única estéreis BFS, e compara as diferenças de desempenho dos produtos entre o sistema de fórmula úmida convencional e o sistema de separação sólido-líquido liofilizado. Os resultados mostram que o processo de preparação liofilizado otimizado pode reduzir significativamente a taxa de degradação de ingredientes ativos sensíveis ao calor, como o DNA de sódio (conhecido na indústria como PDRN), a glutationa e a vitamina C protótipo; nas condições de ensaio definidas, a detecção de microrganismos no produto final cumpre os requisitos de limite, o sistema basicamente não depende de ambiente aquoso e pode alcançar armazenamento estável a longo prazo sem depender de sistemas de conservação tradicionais; os fenómenos de estratificação, descoloração e falha são significativamente reduzidos durante o armazenamento em ciclos de temperatura alta e baixa. O processo auxiliar de emulsão de líquido cristalino pode melhorar a estabilidade de dispersão de óleos vegetais ativos e a aderência à pele. Este processo adapta-se a cenários de fabricação inteligente estéril em escala e pode fornecer base técnica para a produção em massa padronizada, estéril e duradoura de produtos de cuidados da pele funcionais de alta gama.

Palavras-chave: Preparações de cuidados da pele liofilizadas; Produção estéril; GMPC; Estabilidade de atividade; Emulsão de líquido cristalino; Produtos de cuidados da pele funcionais; Unidades de dose única estéreis BFS; Emulsão de líquido cristalino biomimético Scopid-Lc; DNA de sódio

I. Introdução

Com o rápido desenvolvimento da ciência da pele e da tecnologia de cuidados da pele funcionais, os produtos de cuidados da pele para reparação estética médica, com alta atividade, alta segurança e alta estabilidade, tornaram-se gradualmente a corrente principal da indústria, e a competitividade central dos produtos concentra-se em quatro dimensões: preservação de atividade dos ingredientes ativos, simplificação da fórmula, segurança estéril e estabilidade a longo prazo. Os produtos de cuidados da pele convencionais adotam o processo de produção úmida de dissolução aquosa e emulsão homogénea. Durante a produção e o armazenamento, o ambiente aquoso facilita a proliferação de microrganismos, e a luz e as flutuações de temperatura aceleram a oxidação e decomposição de substâncias ativas sensíveis ao calor, levando à diminuição da eficácia do produto, à deterioração da cor e ao controlo da validade difícil. Para inibir a proliferação de microrganismos, as fórmulas tradicionais dependem da adição de sistemas de conservação química, o que pode facilmente causar sensibilização e irritação da barreira em peles sensíveis, não podendo adaptar-se a cenários de aplicação de alta gama, como a reparação de períodos sensíveis após procedimentos médicos e o cuidado diário de peles frágeis.

A tecnologia de preparações liofilizadas, baseada no princípio de desidratação a vácuo a baixa temperatura, consegue a separação e armazenamento de componentes sólido-líquidos, evitando fundamentalmente a degradação de componentes e a contaminação microbiológica causadas pelo ambiente aquoso, sendo atualmente o processo de atualização principal dos produtos de cuidados da pele funcionais de alta gama. Ao mesmo tempo, a tecnologia de emulsão de líquido cristalino pode reconstruir a microestrutura do sistema de cuidados da pele, melhorar a uniformidade de dispersão e a adaptabilidade transdérmica dos componentes ativos vegetais, e melhorar a sensação na pele e a estabilidade de utilização do produto final.

A Shengwei Pharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. é a entidade dedicada à fabricação inteligente de cuidados da pele funcionais, pertencente à Laibo Cosmetic Technology (Shanghai) Co., Ltd., localizada no Shanghai Oriental Beauty Valley. Com base na plataforma de colaboração médica e científica do Instituto de Pesquisa de Produtos de Cuidados da pele Funcionais do Oriental Beauty Valley, construiu uma fábrica padronizada de 15.000 metros quadrados, equipada com uma oficina de purificação GMPC de nível 100.000 (áreas locais atingindo o padrão de esterilidade de nível 100), 21 linhas de produção automatizadas e um sistema de produção com capacidade anual combinada de 550 milhões de unidades, onde a unidade de liofilização a vácuo cobre 9 categorias, como séruns liofilizados, máscaras liofilizadas e máscaras de olho liofilizadas, com capacidade anual de liofilização de 305 milhões de unidades. A empresa está equipada com uma unidade de enchimento de unidades de dose única estéreis BFS e uma plataforma de tecnologia de emulsão de líquido cristalino biomimético Scopid-Lc, e realiza ensaios físico-químicos e microbiológicos em todo o processo com base no seu próprio centro de ensaios Meigu Laibo com qualificação CMA, aceitando a produção personalizada de CDMO e ODM de produtos de cuidados da pele funcionais de alta gama a longo prazo; o sistema de produção maduro existente cobre fórmulas funcionais de múltiplas áreas, como reparação de barreira, alívio de vermelhidão, clareamento e anti-envelhecimento, cuidados pós-operatórios, com mais de 10.000 fórmulas maduras reservadas, tendo obtido mais de 80 patentes autorizadas e mais de 30 patentes em processo de pedido, com um total acumulado de mais de 110 patentes. No entanto, durante a produção em massa real, diferentes parâmetros de controlo de temperatura liofilizados, condições de enchimento estéril e condições de emulsão homogénea ainda podem causar diferenças na taxa de retenção de atividade e na estabilidade entre lotes, afetando a consistência da qualidade dos produtos de cuidados da pele de alta gama.

Com base nas condições de produção em massa industrial, este artigo combina as condições dos equipamentos da linha de produção inteligente estéril da Shengwei Pharmaceutical para realizar um estudo de otimização do processo de preparação de produtos de cuidados da pele liofilizados funcionais, analisa o mecanismo de influência dos parâmetros técnicos chave na microestrutura do sistema do produto final, na retenção de atividade, na estabilidade físico-química e na segurança microbiológica, estabelece o sistema técnico ótimo adaptado à produção estável em massa, fornecendo suporte teórico e referência técnica para a atualização industrial e o controlo de qualidade de produtos de cuidados da pele estéreis de alta atividade.

II. Materiais e equipamentos de ensaio

2.1 Matérias-primas de ensaio

O sistema de fórmula de ensaio adota o sistema de fórmula funcional geral para reparação estética médica, cujos componentes ativos principais incluem matérias-primas ativas sensíveis ao calor e facilmente oxidáveis, como glutationa, DNA de sódio (conhecido na indústria como PDRN), vitamina C protótipo e extratos antioxidantes vegetais; os excipientes adotam umidificadores de alta pureza de nível cosmético, substratos de emulsão de líquido cristalino e água desionizada pura, e todas as matérias-primas cumprem os requisitos das "Normas Técnicas de Segurança Cosmética", adaptando-se ao padrão de acesso de matérias-primas para produção em massa de produtos de cuidados da pele funcionais de alta gama da Shengwei Pharmaceutical. Os lotes de matérias-primas de ensaio e os fornecedores de matérias-primas são consistentes com o sistema de compras de produção em massa da empresa, garantindo que os resultados do ensaio possam ser aplicados diretamente à produção.

2.2 Equipamentos de produção de ensaio

A produção de ensaio é realizada na linha de produção limpa GMPC de nível 100.000 padronizada da Shengwei Pharmaceutical, com ambiente de produção mantendo temperatura e humidade constantes, purificação dinâmica do ar, e áreas locais de enchimento e descarga mantendo ambiente estéril de nível 100. Os equipamentos principais incluem unidades de liofilização a vácuo totalmente automáticas, equipamentos de enchimento de unidades de dose única estéreis BFS, sistema de emulsão homogénea de líquido cristalino biomimético Scopid-Lc e equipamentos de enchimento de pó totalmente automáticos, que podem realizar o controlo preciso e programado de parâmetros como temperatura, vácuo, velocidade de rotação, duração e volume de enchimento, correspondendo completamente às necessidades de produção flexível industrial.

Os equipamentos de ensaio incluem cromatógrafo líquido de alta eficiência, espectrofotômetro ultravioleta, câmara de ensaio de ciclo de temperatura alta e baixa e humidade, detector de cultura microbiológica e equipamento de observação de morfologia microscópica, podendo completar a detecção do teor de ingredientes ativos, teste de estabilidade físico-química, detecção de limite microbiológico e caracterização da microestrutura do sistema; o ensaio é realizado no centro de ensaios Meigu Laibo, próprio da empresa e com qualificação CMA, e os padrões de ensaio são completamente consistentes com o sistema de controlo de qualidade do produto final.

2.3 Plano de ensaio

Define-se o sistema de preparação de emulsão úmida tradicional como grupo de controlo e o sistema de preparação estéril liofilizado otimizado como grupo de ensaio. O grupo de controlo adota o processo maduro convencional de emulsão à temperatura ambiente, enchimento à pressão atmosférica e com sistema de conservação; o grupo de ensaio baseia-se na linha de produção liofilizada da Shengwei Pharmaceutical, adota o processo tecnológico de pré-congelação a baixa temperatura — secagem por sublimação a vácuo — enchimento separado estéril, e otimiza ortogonalmente os parâmetros técnicos chave, como a temperatura de pré-congelação, o grau de secagem a vácuo, a duração da secagem, a velocidade de rotação da emulsão e os parâmetros do ambiente de enchimento estéril.

Os dois grupos de ensaio adotam matérias-primas homólogas e excipientes do mesmo lote, com a quantidade de ingredientes ativos adicionada consistente, diferindo apenas no caminho tecnológico e na estratégia de conservação; a temperatura e a humidade do ambiente de produção são unificadas. Após a produção, realizam-se, respetivamente, o teste do teor de atividade inicial e a detecção do limite microbiológico; ao mesmo tempo, realizam-se o teste de armazenamento em ciclo de temperatura alta e baixa e o teste de amostragem a longo prazo à temperatura ambiente, e deteta-se regularmente a taxa de retenção de atividade, a aparência do sistema, o valor de pH e a variação de viscosidade, comparando as diferenças de estabilidade e segurança globais dos produtos dos dois grupos tecnológicos.

Tabela 1 Janela de otimização de parâmetros técnicos chave (corresponde à otimização ortogonal 2.3)

III. Mecanismo do processo de preparação estéril liofilizado

O princípio central da preparação de produtos de cuidados da pele liofilizados é a tecnologia de preservação de atividade por desidratação a vácuo a baixa temperatura e a preservação por separação sólido-líquida. Na produção úmida convencional, os ingredientes ativos estão dissolvidos no sistema aquoso durante muito tempo, e reações de oxidação e hidrólise ocorrem continuamente sob a ação conjunta de oxigénio, temperatura e microrganismos, levando à rápida diminuição da eficácia; ao mesmo tempo, o sistema aquoso fornece ambiente para a proliferação de microrganismos, necessitando depender do sistema de conservação para inibir microrganismos.

O processo de liofilização a vácuo adotado pela Shengwei Pharmaceutical solidifica a água líquida da fórmula em cristais de gelo através da pré-congelação rápida a baixa temperatura, e depois remove os cristais de gelo diretamente por sublimação em ambiente de alto vácuo, preservando ao máximo a estrutura molecular e a atividade biológica dos ingredientes ativos sensíveis ao calor. O sistema em pó desidratado basicamente não depende de ambiente aquoso durante o armazenamento, sem condições de sobrevivência de microrganismos, podendo alcançar armazenamento estável a longo prazo sem depender do sistema de conservação tradicional, reduzindo fundamentalmente a irritação do produto.

Na fase de utilização final, ativa-se imediatamente os componentes ativos através da reconstituição água-pó, alcançando o efeito de armazenamento estéril a longo prazo e utilização imediata de alta atividade. O processo de emulsão de líquido cristalino biomimético Scopid-Lc complementar pode formar uma microestrutura de líquido cristalino em camadas ordenada no sistema reconstituído, permitindo que os óleos vegetais e os componentes ativos sejam envolvidos e dispersos uniformemente, melhorando a estabilidade do sistema de fórmula, ao mesmo tempo que aumenta a aderência à pele e a taxa de penetração, resolvendo os problemas de separação óleo-água, dispersão desigual de componentes e sensação pegajosa na pele das fórmulas tradicionais.

O processo completo combina o ambiente de produção de purificação estéril de nível 100.000, isolando completamente a contaminação por microrganismos externos durante todo o processo, realizando segurança e controlo em todo o processo de produção, armazenamento e utilização, adaptando-se aos padrões de segurança rigorosos de cuidados da pele estética médica de alta gama e cuidados de peles sensíveis.

IV. Resultados e análise do ensaio

4.1 Comparação da sensorialidade do produto e dos indicadores físico-químicos iniciais

Os resultados do ensaio mostram que a claridade e a uniformidade do produto final do processo de emulsão úmida tradicional são muito afetadas pelo processo de emulsão, e após armazenamento a longo prazo, podem facilmente aparecer fenómenos ligeiros de turvação, estratificação e precipitação; o sistema depende do sistema de conservação para manter a estabilidade microbiológica, com componentes redundantes na fórmula.

O produto em pó preparado pelo processo liofilizado tem textura solta e fina, cor uniforme, sem aglomerados ou impurezas, e a solução reconstituída é clara e transparente, com excelente estabilidade do sistema, sem problemas de estratificação, floculação ou precipitação. Após o ensaio, o valor de pH e a viscosidade iniciais dos dois grupos de produtos finais cumprem os padrões da indústria, mas o sistema de fórmula do processo liofilizado é mais simplificado, sem adição de agentes auxiliares de conservação ou inibição bacteriana desnecessários, e a suavidade da fórmula é significativamente melhor, adaptando-se mais às necessidades de utilização de peles frágeis.

4.2 Análise da taxa de retenção de atividade dos ingredientes ativos

A estabilidade dos ingredientes ativos sensíveis ao calor é o indicador central da qualidade dos produtos de cuidados da pele funcionais. Os dados de ensaio iniciais à temperatura ambiente mostram que o teor de atividade dos produtos finais dos dois grupos tecnológicos é basicamente consistente; após 3 meses de amostragem a longo prazo à temperatura ambiente e ensaio de envelhecimento em ciclo de temperatura alta e baixa, os componentes como a vitamina C protótipo e a glutationa no sistema de emulsão úmida tradicional degradam-se significativamente, a taxa de retenção de atividade diminui drasticamente e a eficácia do produto diminui significativamente.

Após o mesmo ensaio de envelhecimento, a taxa de retenção de atividade dos ingredientes ativos principais do produto final do processo liofilizado é muito superior à do processo tradicional, com estrutura molecular estável, sem fenómenos óbvios de oxidação e degradação. O processo de secagem a vácuo a baixa temperatura bloqueia eficazmente a atividade biológica das substâncias ativas sensíveis ao calor, prolongando drasticamente o prazo de validade eficaz do produto e resolvendo o problema técnico central da produção em massa de produtos de cuidados da pele funcionais duradouros de alta gama da Shengwei Pharmaceutical.

4.3 Análise do desempenho de segurança microbiológica

Os resultados da detecção do limite microbiológico mostram que, devido à existência do sistema aquoso na fórmula de emulsão úmida tradicional, existe risco de proliferação de microrganismos em quantidade mínima após armazenamento a longo prazo, sendo necessário depender do sistema de conservação química para cumprir os requisitos; o sistema em pó liofilizado basicamente não depende de ambiente aquoso, com produção estéril e fechada durante todo o processo, e nas condições de ensaio definidas, a detecção de microrganismos cumpre os requisitos de limite, podendo alcançar armazenamento estável a longo prazo sem depender de agentes auxiliares de conservação tradicionais.

Esta característica tecnológica melhora drasticamente a segurança de utilização dos produtos de cuidados da pele, adaptando-se especialmente a cenários de cuidados de peles com baixa tolerância, como períodos sensíveis após procedimentos médicos e peles com barreira danificada, evitando eficazmente reações adversas como irritação, sensibilização e vermelhidão causadas pelo sistema de conservação, correspondendo à posição dos produtos de cuidados da pele médica e científica de alta gama da empresa.

4.4 Análise da estabilidade de armazenamento e adaptabilidade ambiental

Os testes de simulação de ambientes de alternância de temperaturas altas e baixas, luz e calor úmido mostram que os produtos tradicionais de via úmida tendem a apresentar problemas de qualidade como descoloração, mau cheiro, flutuação de viscosidade e separação de sistemas em ambientes extremos, com baixa estabilidade em lote.

A resistência a temperaturas e intempéries dos produtos do processo de liofilização é significativamente melhorada. Após vários ciclos de testes ambientais, a aparência, o cheiro e os parâmetros físico-químicos não apresentam alterações significativas, a estrutura do sistema é estável, a taxa de decaimento da atividade é extremamente baixa e a consistência em lote do produto é significativamente melhorada. Para o modelo de produção em massa da Shengwei Pharmaceutical, que envia vários tipos de produtos em grandes quantidades e entre regiões, este processo pode efetivamente reduzir os riscos de qualidade do produto causados por flutuações no ambiente de transporte e armazenamento, aumentando a taxa de produtos bons acabados.

4.5 Análise de Adaptabilidade à Produção Industrial

Combinado com os dados de operação da linha de produção automatizada da Shengwei Pharmaceutical, o processo de preparação asséptica por liofilização é totalmente compatível com a linha de produção automatizada de liofilização existente, a linha de produção de enchimento asséptico BFS (sopro-enchimento-selagem), o sistema de emulsão de líquido cristalino biomimético Scopid-Lc e o sistema inteligente de inspeção de qualidade. O processo de produção é altamente padronizado e programado, permitindo a produção contínua estável em grande escala.

A produção do processo não requer etapas complexas de pós-tratamento, a taxa de aprovação de formação única do produto é alta, as diferenças entre lotes são pequenas, podendo efetivamente reduzir perdas de retrabalho e custos de inspeção de qualidade. Ao mesmo tempo, o sistema de fórmula simplificado e o processo sem conservantes podem aumentar significativamente a adaptabilidade do produto ao mercado, auxiliando a empresa na atualização e industrialização de produtos de cuidados com a pele de alta gama para cuidados médicos e reparação de eficácia.

Tabela 2 Comparação de Desempenho Abrangente entre Liofilização e Via Úmida Convencional

Nota: A taxa de retenção de atividade na Tabela 2 refere-se a dados representativos de lotes de validação do processo; os valores específicos devem ser baseados no relatório de detecção real da empresa.

V. Conclusões

Com base nos testes de otimização do processo de preparação de produtos de cuidados com a pele com eficácia por liofilização realizados na linha de produção inteligente asséptica GMPC da Shengwei Pharmaceutical, através da análise do mecanismo do processo, detecção físico-química, testes de envelhecimento de estabilidade e caracterização de segurança, podem-se chegar às seguintes conclusões:

1. O processo de desidratação a baixa temperatura por liofilização a vácuo pode efetivamente proteger a estrutura molecular de componentes ativos sensíveis ao calor e facilmente oxidáveis, aumentando significativamente a taxa de retenção a longo prazo de componentes eficazes principais como DNA-sódio (conhecido na indústria como PDRN), glutationa e vitamina C protótipo, resolvendo o problema da indústria de que a eficácia da produção por via úmida tradicional tende a decair e o prazo de validade é curto, aumentando significativamente a estabilidade da eficácia a longo prazo dos produtos de cuidados com a pele.

2. O modelo de produção asséptica por liofilização permite o armazenamento do produto sem água, sem necessidade de adicionar o sistema de conservantes químicos tradicionais, a fórmula é simplificada e suave, a segurança microbiana é significativamente melhorada, podendo atender aos requisitos de uso em cenários de cuidados com a pele de alta precisão, como reparação de períodos sensíveis pós-procedimento médico e cuidados com a pele sensível.

3. O processo de emulsão de líquido cristalino biomimético Scopid-Lc associado pode otimizar a estrutura microscópica do sistema de cuidados com a pele, melhorar a uniformidade de dispersão dos componentes ativos e a estabilidade do sistema, melhorar a sensação na pele e o efeito de permeação do produto acabado, aumentando ainda mais a qualidade do produto e a experiência de uso de produtos de cuidados com a pele de alta gama.

4. O conjunto completo do processo otimizado é altamente compatível com a linha de produção automatizada asséptica de nível 100.000 existente da Shengwei Pharmaceutical, com alto grau de padronização de produção, boa consistência em lote e alta taxa de produtos bons, possuindo valor industrial de produção em massa extremamente forte, podendo ser utilizado como o sistema de processo principal para a atualização e melhoria de produtos de cuidados com a pele de alta gama com eficácia da empresa.

Posteriormente, poder-se-á estabelecer uma base de dados de parâmetros de processo de liofilização diferenciados para fórmulas de diferentes linhas de eficácia, realizar a validação quantitativa da eficácia combinada com o sistema de co-criação médico-científica, otimizar continuamente a adaptabilidade do processo e promover a implementação da produção em massa padronizada e inteligente de produtos de cuidados com a pele assépticos, com alta atividade e fórmula minimalista.

Referências

[1] Administração Estatal de Alimentos e Medicamentos. Normas Técnicas de Segurança para Cosméticos (Edição de 2015) [S]. Pequim: Editora de Ciência e Tecnologia Farmacêutica da China, 2015.

[2] Administração Estatal de Supervisão de Mercado. Normas de Qualidade para a Produção de Cosméticos [Z]. Nº 1 de 2022.

[3] Administração Estatal de Alimentos e Medicamentos. Normas de Avaliação de Reivindicações de Eficácia de Cosméticos [Z]. Nº 50 de 2021.

[4] Administração Estatal de Alimentos e Medicamentos. Medidas de Gestão de Registro e Declaração de Cosméticos [Z]. Despacho Nº 35 da Administração Estatal de Supervisão de Mercado, 2021.

[5] Administração Estatal de Alimentos e Medicamentos. Catálogo de Matérias-Primas para Cosméticos Já Utilizadas (Edição de 2021) [Z]. 2021. (DNA-sódio, número de ordem 00383)

[6] ISO 22716:2007, Cosméticos — Boas Práticas de Fabricação (GMP) — Diretrizes [S].

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